Prezentacje

Rak gruczołu krokowego

Rak prącia

Pozostałe

Ścieżka pacjenta z rakiem gruczołu krokowego - na podstawie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU)  2016

 

Dr Jarosław Ratajski

Oddział Urologiczny Szpitala Bielańskiego

Warszawa

 

 

Według danych KRN 8.2% zgonów wśród nowotworów złośliwych u mężczyzn powoduje rak gruczołu krokowego. Na przestrzeni ostatnich dwóch dekad ogólne rozpoznanie raka gruczołu krokowego nie uległo zdecydowanej zmianie, ale już rozpoznanie raka gruczołu krokowego w fazie rozsianego nowotworu przy pierwotnej diagnozie zostało skutecznie ograniczone. O ile przed 20 laty pierwotnie rozpoznawany rak rozsiany stanowił około 20% rozpoznań o tyle w ostatnich latach odsetek ten oscyluje wokół 5%.  Zasadnicze znaczenie miały tu zarówno szeroko zakrojone akcje informująco-profilaktyczne, jak i rozpowszechnione przez wiele lat stosowanie badań przesiewowych. Od paru lat uległo zdecydowanej zmianie stanowisko ekspertów EAU w sprawie prowadzenia screeningu raka gruczołu krokowego. Nie zaleca się oznaczenia stężenia PSA u pacjentów bez przedstawienia możliwych korzyści i zagrożeń z tego płynących. Szczególną uwagę zwraca się na możliwe „nadrozpoznawanie” i „niepotrzebne” leczenie raka zlokalizowanego miejscowo bez korzyści dla pacjenta, co do czasu całkowitego przeżycia, a w związku z tym również rosnącą ilość działań niepożądanych w postaci zaburzenia potencji czy nietrzymania moczu.

 

Mężczyźni, mający zwiększone ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego, to ci, którzy przekroczyli 50 rok życia, ci, którzy mają obciążający wywiad rodzinny przy przekroczonym 45 roku życia lub Afroamerykanie. Dodatkowo potwierdzono, że u mężczyzn stężenie PSA > 1 ng / ml do 40 lat i PSA> 2 ng / ml do 60 lat daje zwiększone ryzyko raka gruczołu krokowego i przerzutów lub śmierci wiele lat później.

 

Podstawowymi badaniami wykonywanymi u pacjenta z podejrzeniem raka gruczołu krokowego jest badanie per rectum ( DRE ) i oznaczenie stężenia PSA w surowicy krwi. Pamiętać jednak należy o wszystkich niedoskonałościach powyższych metod. Podejrzenie zmiany nowotworowej w badaniu DRE u pacjentów z poziomem PSA <2 ng / ml ma dodatnią wartość predykcyjną jedynie w 5-30%. Bezsprzecznym faktem jest to, że wprowadzenie do powszechnego użycia PSA zrewolucjonizowało i zdecydowanie ułatwiło rozpoznawanie raka gruczołu krokowego, ale nie można zapominać, że jest to marker niewystarczająco specyficzny dla samego raka gruczołu krokowego, gdyż rosnąć może w zależności choćby od wielkości gruczołu krokowego czy toczących się w nim stanów zapalnych.

 

Nowe markery biologiczne, takie jak TMPRSS2-Erg fusion, PCA3, kallikreiny oraz kilka markerów genetycznych mogą zwiększać czułość i swoistość prawidłowych rozpoznań raka gruczołu krokowego w górnej granicy normy PSA, obniżając przez to niepotrzebną „nadrozpoznawalność”. Wciąż jednak dane w tym zakresie są niewystarczające i wymagają dalszej weryfikacji.

 

Szacowane ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego z sumą Gleasona co najmniej 7 w zależności od stężenia PSA przedstawia tabela 1:

 

Tabela 1 Ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego w zależności od stężenia PSA

wg Guidelines EAU 2016

 

Nie ma ujednoliconej wartości PSA, przy której należy wykonać biopsję, dlatego zaleca się korzystanie z nomogramów, wariacji PSA (PSA density, PSA velocity (PSAV), PSA doubling time (PSA-DT), free/total PSA ratio) oraz wspieranie się nowszymi markerami jak PHI test, p2PSA, kalikreina 4, PCA3 czy też wykonywanie badań obrazowych.

 

Tabela 2.  Ocena ryzyka wystąpienia raka gruczołu krokowego u pacjentów asymptomatycznych

wg Guildelines EAU 2016

 

Zdecydowanej zmianie ulega podejście do multiparametrycznego rezonansu magnetycznego (mpMRI). Od wielu lat widać jego rosnącą wagę, co znalazło również potwierdzenie w zmianie ostatnich zaleceń przy kwalifikowaniu pacjentów do kolejnej biopsji przy negatywnej biopsji poprzedniej.

 

Rekomenduje się wykonanie mpMRI przy podejrzeniu raka gruczołu krokowego i negatywnej pierwszej biopsji (LE 1a  GR A). Przy kolejnej biopsji poza wykonaniem standardowej biopsji systemowej zalecane jest dodatkowo pobranie wycinków ze zmian podejrzanych w badaniu rezonansu magnetycznego.

 

Tabela 3. Zalecenia dla obrazowania - wg Guildelines EAU 2016

 

Histopatologicznie zdecydowanie zminimalizowano wartość rozpoznania sumy Gleasona 6 zwracając większą uwagę na różnorodności rokownicze pomiędzy sumą Gleasona  7 :  (3+4) a (4+3) - Tab.4.

 

Tabela 4. Grupy złośliwości według Międzynarodowego Towarzystwa Patologii Urologicznej 2014

wg Guildelines EAU 2016

 

Powyższe zmiany pozostały bez wpływu na szacowanie grup rokowniczych z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego - Tab.5.

 

Tabela 5. Grupy ryzyka wznowy biochemicznej dla pacjentów ze zlokalizowanym i miejscowo

zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego - wg Guildelines EAU 2016

 

W przypadku rozpoznania w biopsji raka gruczołu krokowego nie bez znaczenia jest odpowiednia kwalifikacja pacjenta do leczenia. Ważne jest, aby mieć świadomość, że nie każde rozpoznanie raka gruczołu krokowego zmusza nas do leczenia radykalnego pacjenta.

 

Wielu mężczyzn z wykrytym w badaniu przesiewowym rakiem gruczołu krokowego nie skorzysta z ostatecznego leczenia i 45% nich jest kandydatami do leczenia odroczonego. Istnieją dwie różne strategie postępowania zachowawczego mające na celu ograniczenie nadmiernego leczenia: aktywna obserwacja z intencją odroczonego leczenia ( AS) i baczna obserwacja (WW).

 

Tabela 6. Definicja aktywnej obserwacji (AS) i bacznej obserwacji (WW) - wg Guildelines EAU 2016

 

Aktywna obserwacja jest procedurą mającą za zadanie zminimalizowanie zbyt wczesnego rozpoczęcia leczenia pacjentów i w konsekwencji również wyselekcjonowanie grupy pacjentów poddanych obserwacji, która leczenia tego nie będzie wymagać wcale. Jest to metoda odroczenia leczenia radykalnego przy prowadzeniu bardzo ścisłego protokołu kontroli i wymaga pełnej, świadomej zgody pacjenta i jego współpracy.

 

Najczęściej do aktywnej obserwacji kwalifikuje się pacjentów:

  • Gleason score 6,
  • < 2 - 3 pozytywnych rdzeni biopsyjnych
  • < 50% raka w każdym z rdzeni oraz
  • klinicznie T1c lub T2a oraz
  • PSA < 10 ng/mL i PSAD< 0.15 ng/mL/cc

 

Niektórzy autorzy włączają do AS pacjentów:

  • klinicznie T1c lub T2a z rakiem gruczołu krokowego i
  • PSA <10 ng / ml i
  • wiek <70 lat Gleasona <6 lub wiek> 70 lat z wynikiem <7.

 

Obserwacja w odroczonym leczeniu powinna być oparta na regularnych oznaczeniach PSA oraz badaniu klinicznym (DRE) i powtórnych biopsjach. Optymalny schemat biopsji jest wciąż nieustalony. Jak dotąd mpMRI nie może zastąpić uzupełniających biopsji i nie może być stosowany samodzielnie, jako narzędzie oceny skłaniające do włączenia aktywnego leczenia. Przy oznakach progresji choroby lub braku zgody na dalszą aktywną obserwację pacjent jest kwalifikowany do leczenia radykalnego. Przy prawidłowej kwalifikacji pacjentów i precyzyjnym prowadzeniu kontroli jedynie, co trzeci pacjent będzie wymagał leczenia radykalnego podczas 3 letniej obserwacji, co znacznie zmniejsza zarówno koszty całkowite leczenia jak i ilość powikłań pooperacyjnych pod postacią nietrzymania moczu czy zaburzeń potencji.

 

Baczna obserwacja jest dla odmiany metodą paliatywną zarezerwowaną dla pacjentów nierokujących 10-letniego przeżycia, w złym stanie ogólnym, licznymi obciążeniami, którzy teoretycznie nie odniosą korzyści z leczenia radykalnego. W metodzie tej główny nacisk położony jest na zachowanie jak najwyższego komfortu życia szacowanego w zależności od stopnia zaawansowania choroby.

 

Tabela 7.  Zalecenia dla odroczonego leczenia (AS) i bacznej obserwacji (WW)

wg Guildelines EAU 2016

 

Do urologa w zdecydowanej większości przypadków trafiają pacjenci z klinicznie zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego, który jest klasycznym wskazaniem do leczenia radykalnego, czyli wykonania prostatektomii radykalnej (PR). Według Guidelines EAU 2016 równoważną metodą leczenia radykalnego jest radykalna radioterapia - brachyterapia lub radioterapia z pól zewnętrznych ( ERBT ). Zgodnie z zaleceniami Guidlelines EAU każdemu pacjentowi kwalifikującemu się do leczenia radykalnego powinna być zaoferowana - przy odpowiednich kwalifikacjach - możliwość odroczonego leczenia (AS) lub radioterapii (ERBT).

 

Idealnymi pacjentami do PR (otwartej, laparoskopowej czy robotycznej) są pacjenci rokujący ponad 10 letnie przeżycie z rakiem gruczołu krokowego niskiego bądź średniego ryzyka (LE 1b G A) oraz wybrana grupa pacjentów w grupie wysokiego ryzyka ( LE 2a G A), również wyselekcjonowane przypadki raka zaawansowanego miejscowo ( nawet N1 ). Należy rozważyć i zaproponować części pacjentom (T1c, GS < 7 i PSA < 10 ng/mL lub pacjentom kwalifikującym się do procedury wg nomogramów)  wykonanie operacji oszczędzającej pęczki naczyniowo - nerwowe. W wybranych przypadkach kwalifikację należy poprzedzić wykonaniem mpMRI.

 

Przeciwskazana jest hormonoterapia neoadjuwantowa, jak i adjuwantowa w przypadku braku przerzutów węzłowych.

 

Tabela 8. Zalecenia dla prostatektomii radykalnej - wg Guildelines EAU 2016

 

Od kilku lat toczy się dyskusja, co do potrzeby i zakresu wykonywania limfadenektomii ( LDN ) przy operacji radykalnej z powodu raka gruczołu krokowego. Według zaleceń brak jest wskazań do jej wykonania u pacjentów z rakiem niskiego ryzyka, a jej wykonywanie w formie poszerzonej zaleca się u chorych z ryzykiem pośrednim i przewidywanym ryzykiem przerzutów powyżej 5% oraz w każdym przypadku raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka.

 

Technika preparowania węzłów chłonnych w rozszerzonej limafadenektomii ( eLND ) obejmuje usunięcie węzłów leżących na powierzchni tętnicy i żyły biodrowej, dogłowowo i ogonowo do nerwu zasłonowego, przyśrodkowo i bocznie do tętnicy biodrowej wewnętrznej. Niedawne badanie potwierdziło, że poszerzenie szablonu o węzły okolicy biodrowej zewnętrznej oraz wewnętrznej jest w stanie usunąć 94% zajętych węzłów. Dodanie węzłów obszaru przedkrzyżowego zmniejsza ryzyko dodatnich węzłów chłonnych z 24 % do 3%.  Zaleca się, aby dla każdego regionu węzły zostały przesyłane w oddzielnych pojemniki do analizy histopatologicznej.

 

Tabela 9. Zalecenia dla rozszerzonej limfadenektomii w raku gruczołu krokowego i pacjentów pN+

wg Guildelines EAU 2016

 

Dla wąskiej grupy pacjentów, min. w złym stanie ogólnym, przy braku zgody chorego czy braku akceptacji dla leczenia radykalnego, komitet ekspertów zaakceptował ( z niskim stopniem rekomendacji LE 3 ) do leczenia zlokalizowanego raka gruczołu krokowego, jako terapie eksperymentalne zarówno high-intensity focused ultrasound (HIFU) jak i kriochirurgię (CSAP). Obie metody opracowane, jako minimalnie inwazyjne procedury, mają na celu zapewnienie podobnego bezpieczeństwa onkologicznego, zmniejszenie toksyczności i poprawę wyników funkcjonalnych. Nie mogą być one jednak traktowane, jako równoważne z metodami radykalnymi, a jedynie zarezerwowane dla wybranej grupy chorych.

 

Tabela 10. Podsumowanie dowodów i zalecenia dla opcji eksperymentalnej terapii leczenia

klinicznie zlokalizowanego raka gruczołu krokowego - wg Guildelines EAU 2016    

 

Przy niepowodzeniu leczenia radykalnego po PR i przy PSA większym lub równym 1 ng/ml rekomendowane jest wykonanie znakowanego choliną PET/CT, jak również rozważenie wykonania skanów kostnych, TK jamy brzusznej i miednicy.

 

Tabela 11. Zalecenia badań obrazowych u pacjentów z niepowodzeniem biochemicznym

wg Guildelines EAU 2016

 

U 27 do 53 % chorych po leczeniu radykalnym w trakcie prowadzonej obserwacji zacznie narastać PSA. Wznowa biochemiczna po PR rozpoznana zostanie przy wzroście PSA powyżej 0,2 ng/ml z jego konsekwentnym narastaniem ( po radioterapii wzrost PSA o 2 ng/ml powyżej nadiru).

 

Pacjenci leczeni z powodu raka gruczołu krokowego wymagają obserwacji i szacowania czynników ryzyka wznowy.  Przy narastaniu stężenia PSA należy poszukać odpowiedzi na pytanie czy mamy do czynienia ze wznową miejscową czy systemową? Pomocne w tym będzie szacowanie czynników ryzyka.

 

Dla wznowy miejscowej będzie to:

  • występująca cecha T3,
  • dodatnie marginesy chirurgiczne
  • histopatologiczna suma Gleasona w preparacie pooperacyjnym między 8 a 10
  • powolne narastanie PSA - okres zdwojenia stężenia PSA powyżej 3 msc.

 

Oceniając zaś ryzyko wznowy systemowej zwrócić należy uwagę na:

  • sumę Gleasona między 8 a 10
  • występowanie cechy pN1
  • krótki czas do wznowy biochemicznej i szybki czas narastania PSA
  • okres jego zdwojenia poniżej 3 msc.

 

Rozpoznanie wznowy biochemicznej miejscowej skłania nas raczej do skierowania pacjenta na uzupełniającą czy też ratującą radioterapię, zaś wznowa systemowa kieruje pacjenta na tory terapii systemowej - hormonoterapii.

 

Tabela 12. Zalecenia diagnostyczne i terapii drugiej linii po leczeniu z intencją wyleczenia

wg Guildelines EAU 2016

 

Przy podejrzeniu wznowy systemowej i włączeniu leczenia hormonalnego pacjent według kontrowersyjnej oceny NFZ wymaga odbycia konsultacji onkologicznej celem kwalifikacji do takiego leczenia. Nie znajduje to uzasadnienia w żadnych zaleceniach EAU, ani innych europejskich czy światowych komitetów urologicznych. Włączając każdemu pacjentowi hormonoterapię zakładamy jej kastracyjny charakter.  Niezależnie od zastosowanych preparatów pamiętać należy o możliwości prowadzenia terapii przerywanej ze wszystkimi korzyściami z niej płynącymi, zarówno w postaci efektów klinicznych, jak i psychologicznych dla zdrowia pacjenta. Konieczne jest regularne oznaczanie poziomu testosteronu u chorych leczonych hormonalnie, gdyż jest to warunkiem koniecznym dla kontroli jej kastracyjnego charakteru. Stężenie testosteronu w surowicy krwi powinno być niższe od 50 ng/ml. Średni czas działania hormonoterapii o założeniu kastracyjnym waha się pomiędzy 12 a 24 msc. Są pacjenci, u których ten etap trwa znacznie dłużej, nawet znacznie powyżej 36 miesięcy, szczególnie przy wyważonej manipulacji hormonalnej, ale są pacjenci, którzy odnoszą zaledwie kilkumiesięczną korzyść z prowadzonej terapii. Średnio u połowy chorych po 16 miesiącach od początku wdrożenia hormonoterapii dochodzi do progresji zarówno bez, jak i objawowej.

 

Nie ma ścisłych rekomendacji, kiedy pacjent powinien być skierowany do onkologa. Wczesna konsultacja może decydować o kwalifikacji do odpowiedniej chemioterapii, gdyż pacjent jest do niej kwalifikowany według ustalonych standardów onkologicznych.  Warunki, jakie musi spełniać chory to:

  • obecność przerzutów do kości, narządów miąższowych, pozaregionalnych węzłów chłonnych
  • narastanie PSA mimo hormonoterapii o założeniu kastracyjnym
  • dobry stan ogólny

 

Do chemioterapii są również kwalifikowane wybrane przypadki pacjentów jeszcze wrażliwych na kastrację. Dlatego warto rozważyć konsultację onkologiczną u pacjenta z chorobą przerzutową raka gruczołu krokowego jeszcze przed fazą oporności kastracyjnej.

 

Pacjentom z nowo rozpoznaną chorobą przerzutową powinniśmy zaproponować jak najwcześniejsze włączenia deprywacji androgenowej razem z chemioterapią Docetaxelem.

 

Tabela 13 Zalecenia leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego - wg Guildelines EAU 2016

 

Granice skuteczności klasycznej hormonoterapii są określone w zaleceniach EAU na 2016 rok - raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) rozpoznajemy, kiedy wystąpi:

  • kastracyjny poziom testosteronu poniżej 50 ng/ml oraz jakakolwiek z poniższych cech
  • biochemiczna progresja, czyli 3 następujące po sobie wzrosty PSA, co 1 tydzień skutkujące dwukrotnym - minimum 50% wzrostem do nadiru i stężeniem PSA powyżej 2 ng/ml  lub
  • radiologiczna progresja, czyli pojawienie się nowych zmian kostnych w skanach albo progresja zmian według RECIST ze zmianami węzłowym równymi lub większymi 2 centymetry.

 

W ciągu ostatnich paru lat nastąpiła ogromna zmiana w rozumieniu, a co za tym idzie postrzeganiu wrażliwości hormonalnej raka gruczołu krokowego.  Wcześniej podstawą leczenia chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami, u których pomimo zachowania kastracyjnych stężeń testosteronu następowała progresja choroby, była chemioterapia oparta na taksanach, ponieważ uważano, że rak stał się „hormonooporny”, ale dzięki lepszemu poznaniu mechanizmów w nabywaniu oporności na kastrację od kliku lat wyróżnia się raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, czyli nadal zależnego od stymulacji androgenowej. Zatem progresja nowotworu jest stymulowana przede wszystkim przez androgeny i pojawienie się nawet niewielkiej ich ilości powoduje stymulację i wzrost komórek nowotworowych. Wczesne zastosowanie abirateronu bądź enzalutamidu, nawet jeszcze przed chemioterapią powoduje dwukrotnie większy spadek PSA ( również większą skuteczność terapeutyczną mierzoną czasem przeżycia). Zastosowanie leków nowoczesnej hormonoterapii, szczególnie abiratorenu, znalazło potwierdzenie w bardzo korzystnych dla pacjentów wynikach badań klinicznych -wydłuża on dwukrotnie czas do wznowy radiologicznej jak i wydłuża czas do włączenia leków narkotycznych p-bólowych. Nie ma przeszkód prawnych do wypisywania recept i stosowania u pacjentów abirateronu i enzalutamidu przez urologa. Jedynym praktycznym ograniczeniem jest brak w tym momencie refundacji na powyższe leki ( w zastosowaniu przed chemioterapią, a dla enzalutamidu także po chemioterapii) i konieczność poniesienia przez pacjenta pełnej odpłatności. Jedyną i to mocno ograniczoną możliwością skorzystania z programu refundacyjnego dla abirateronu jest włączenie pacjenta przez onkologa do programu lekowego zgodnie z bardzo ścisłymi i wąskimi zaleceniami (rak gruczołu krokowego w fazie oporności na kastrację z przerzutami postępujący po lub w trakcie chemioterapii).

 

Pacjent na każdym etapie leczenia raka gruczołu krokowego wymaga wyjątkowo uważnej obserwacji, dokładnej diagnostyki i pełnego zrozumienia miedzy pacjentem a lekarzem. Przeoczenie kolejnego etapu progresji może spowodować zbyt późną kwalifikację do leczenia, a jej opóźnienie może powodować pogorszenie dalszego rokowania.

 

 

Referencje:

Wytyczne EAU 2016

Krajowy Rejestr Nowotworów

Partnerzy

Zapraszamy do śledzenia aktualnie realizowanych działań:

ABK Grupa. Wszelkie prawa zastrzeżone.