Rak nerki w praktyce klinicznej

 

Dr n. med. Piotr Tomczak

Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Kierownik Katedry i Kliniki Onkologii prof. dr n. med. Rodryg Ramlau

 

 

Rak nerki stanowi około 2-3% wszystkich nowotworów złośliwych u dorosłych ze stałą tendencją  do wzrostu liczby zachorowań i zgonów z tego powodu. W Polsce w 2013 roku zanotowano 2834 nowych przypadków u mężczyzn i 1946 u kobiet oraz odpowiednio 1574 i 954 zgony z tego powodu. Mężczyźni chorują częściej niż kobiety (1,5:1), a wśród czynników ryzyka wymienia się picie alkoholu, nikotynizm , nadwagę i otyłość oraz ekspozycje na niektóre substancje chemiczne. W około 1-2% przypadków rak nerki ma podłoże genetyczne i jest chorobą dziedziczną.  Nowotwór jest najczęściej wykrywany przypadkowo (60-70%),w tym, w około 50% podczas badania USG jamy brzusznej, a szczyt zachorowań przypada na 6. i 7. dekadę życia. Typowy zespół objawów, obejmujący obecność guza w nadbrzuszu, ból i krwiomocz występuje zaledwie u 5-15% chorych i z reguły świadczy o znacznym zaawansowaniu choroby (w 60-70% z obecnością przerzutów odległych). W chwili rozpoznania w badaniach obrazowych u około 30% chorych stwierdza się obecność przerzutów odległych, często jednocześnie z zaawansowaną i nieoperacyjną zmianą pierwotną (w 15-30% przypadków).  Nawrót choroby po radykalnym leczeniu operacyjnym stwierdza się u około 30% chorych, najczęściej w czasie 2-3 lat po zabiegu. Choroba charakteryzuję się wysoką śmiertelnością i prowadzi do zgonu u około 40% chorych, a czas życia pacjentów z chorobą przerzutową rzadko przekracza 2-3 lat (15-60%). Przeżycia         5-letnie chorych w tym stadium choroby osiąga niewielka grupa chorych, stanowiąca do 15% wśród wszystkich pacjentów. Dzięki rozwojowi badań diagnostycznych, a zwłaszcza  poprawie skuteczności leczenia obserwuje się jednak stałą i wyraźną poprawę wyników leczenia mierzonych zarówno czasem wolnym od progresji (PFS, progression free survival)) jak i czasem przeżycia całkowitego (OS, overall survival).

 

Postępowanie w przypadkach choroby zaawansowanej oparte jest na stosowaniu terapii systemowej oraz  leczenia operacyjnego. To drugie dotyczy zarówno wycięcia zmiany pierwotnej a także chirurgicznego leczenia przerzutów odległych. Jak stwierdzono przeprowadzenie nefrektomii poprawia odległe wyniki leczenia systemowego, co zaobserwowano zarówno w erze powszechnego stosowania cytokin (Il-6 i IFN-), a obecnie także leków ukierunkowanych molekularnie. W ostatnim czasie jednak coraz częściej wskazuje się na możliwość włączenia leczenia systemowego bez wcześniejszego wykonania nefrektomii, zwłaszcza w przypadkach pierwotnego uogólnienia choroby. Dotyczy to szczególnie chorych z zaawansowaną i szybko postępującą chorobą lub w złym stanie ogólnej sprawności, u których po operacji często obserwuje się szybką progresją choroby i pogorszenie stanu zdrowia, a nawet śmierć chorego. Od czasu wprowadzenia leków celowanych obserwuje się stałe zmniejszanie się liczby przeprowadzanych nefrektomii u chorych z chorobą uogólnioną. Brak, jak dotąd, przekonujących dowodów na skuteczność tych leków przed planowaną operacją w przypadkach miejscowo zaawansowanego nowotworu, co związane jest, przede wszystkim, z niewielką regresją zmian nowotworowych w pod wpływem leczenia terapii (8-19%).   Leczenie operacyjne jest także często bardziej skuteczne w przypadkach pojedynczych, izolowanych lub zlokalizowanych w jednym narządzie zmian przerzutowych, nawet w przypadkach wielokrotnego nawrotu. W praktyce codziennej nierzadko obserwuje się chorych po przeprowadzonych wielokrotnie operacjach usuwania przerzutów z różnych lokalizacji, którzy żyją długo i dobrze bez konieczności stosowania leczenia systemowego. Leki ukierunkowane molekularnie nie mają nadal zastosowania w leczeniu uzupełniającym po radykalnej nefrektomii u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotu choroby. Wyniki badania z pooperacyjnym stosowaniem sunitynibu i sorafenibu  nie wykazały istotnej różnicy w zakresie przeżycia całkowitego między ramionami z aktywnym leczeniem oraz chorymi otrzymującymi placebo.

 

Obserwowany w ostatnich latach postęp i rozwój leczenia systemowego chorych z zaawansowanym rakiem nerki jest związany, przede wszystkim, ze znacznym rozwojem wiedzy o biologii tego nowotworu, a zwłaszcza jego molekularnych i genetycznych podstawach. W efekcie do chwili obecnej zarejestrowano 7 nowych preparatów tym wskazaniu, wszystkie zaliczane do leków ukierunkowanych molekularnie. Wskazania do  ich stosowania związane są z cechami choroby i pacjenta, określanymi na podstawie skali opracowanej w Memorial Sloan Kattering Cancer Center i nazywanej powszechnie od jej autora skalą Motzera. Uwzględnia ona 5 parametrów, których decyduje o przypisaniu pacjenta do jednej z trzech grup o: dobrym, pośrednim i złym rokowaniu. Do grupy o dobrym rokowaniu zaliczani są chorzy z brakiem któregokolwiek z czynników ryzyka, do grupy o pośrednim rokowaniu pacjenci z obecnością 1-2 czynników, a chorzy z obecnością 3-5 czynników do grupy o rokowaniu złym. W chwili obecnej stosowane są również inne systemy oceny rokowania, jak na przykład skala Henga czy opracowana w Cleveland Mayo Clinic, wszystkie jednak o zbliżonych kryteriach.

 

Aktualnie w Polsce leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki  prowadzone jest w ramach programu lekowego Narodowego Funduszu Zdrowia (Leczenie raka nerki), który został zainicjowany w 2010 roku. W chwili obecnej w  pierwszej linii leczenia w grupie o dobrym i pośrednim rokowaniu stosować można alternatywnie sunitynib lub pazopanib. W drugiej linii leczenia, po wcześniejszym stosowaniu inhibitorów kinaz tyrozynowych, jest możliwość stosowania ewerolimusu, leku z grupy inhibitorów mTOR, lub kolejnego inhibitora kinaz tyrozynowych, aksytynibu. Natomiast, jeśli w pierwszej linii u chorego stosowano cytokiny, czyli w polskich warunkach najczęściej IFN-, program przewiduje możliwość dalszego leczenia przy zastosowaniu sorafenibu lub pazopanibu, a kolejnej, trzeciej już linii, ewerolimusu (tylko po sorafenibie). Niemniej w sytuacji dostępu do nowoczesnych leków ukierunkowanych molekularnie, rzadko decydujemy się na rozpoczęcie leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki od stosowania cytokin. W większości krajów, zwłaszcza rozwiniętych, lek ten nie jest już zalecany i praktycznie stosowany. Przyjmuje się, że leczenie takie może być zastosowane w pierwszej linii u chorych w dobrym stanie ogólnym, z grupy o dobrym rokowaniu i z przerzutami tylko w obrębie płuc.  Warto jednak pamiętać, że do kolejnych linii leczenia kwalifikowana jest tylko część chorych, czasem pomniejszona nawet o połowę. Wykorzystując w pełni możliwości programu można obecnie przeprowadzić pięć różnych opcji leczenia sekwencyjnego, co jednak nadal nie w pełni pokrywa się z ogólnie zalecanymi i możliwymi do przeprowadzenia standardami leczenia. Nadal brakuje w ramach programu terapii dla chorych z grupy o niekorzystnym rokowaniu (temsyrolimus) czy pacjentów z niejasnokomórkowym rakiem nerki oraz innych leków, takich jak np. bewacyzumab,  Częstym powodem wykluczenia chorego z leczenia w ramach programu NFZ jest niewykonanie nefrektomii, co  jako jedyne jest zależne od doświadczenia i decyzji urologa.

 

Stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie w terapii chorych z rakiem nerki stanowi nadal trudne wyzwanie dla onkologów klinicznych i wymaga szczególnej uwagi oraz staranności na każdym etapie podejmowania decyzji i prowadzenia leczenia. Związane jest to z jednej strony ze złożonym i różnorodnym obrazem klinicznym obserwowanym u chorych z rakiem nerki i wynikającymi z tego konsekwencjami. Na przykład, u chorych z powolną progresją choroby można czasem odroczyć w czasie włączenie leczenia systemowego, brak  jednak jednoznacznej definicji, kiedy taka sytuacja ma miejsce? Niektórzy z autorów sugerują nawet by u większości chorych wstrzymać się z rozpoczęciem  terapii do pierwszej kontroli w badaniu CT po przeprowadzeniu nefrektomii, czyli przynajmniej przez 3 miesiące.  Z drugiej strony dostępność praktycznie tylko i wyłącznie leków celowanych, których stosowania wciąż jeszcze trzeba się uczyć, stwarza dodatkową trudność w codziennej praktyce. Czym się kierować przy wyborze leku zarówno w pierwszej oraz drugiej linii, jak postępować w przypadkach wystąpienia objawów ubocznych, czy wreszcie jak oceniać skuteczność leczenia są pytaniami, na  które lekarz prowadzący pacjentów z rakiem nerki musi codziennie znaleźć odpowiedź. Stałym dylematem jest wybór między skutecznością leczenia a jakością życia ocenianą przez samego chorego, co wymaga umiejętnego stosowania dostępnych możliwości, takich jak: wybór odpowiedniego leku, modyfikacja dawki lub schematu, czy wreszcie czasowa albo stała redukcja intensywności leczenia.  Trudna i obarczona ryzykiem nieprawidłowej interpretacji jest również ocena radiologiczna w przypadkach stosowania leków celowanych. Wydaje się, że oparcie decyzji wyłącznie na ilości i wymiarach ocenianych zmian nie jest w pełni wiarygodne i prawdziwe. Wciąż zgłaszana jest potrzeba opracowania specyficznego dla leków celowanych systemu oceny skuteczności leczenia, uwzględniającego poza wymiarami również inne parametry zmian nowotworowych, jak np. gęstość. Postuluje się również, żeby  pierwszej oceny radiologicznej dokonywać dopiero po 6 miesiącach leczenia, tak by zmniejszyć ryzyko popełnienia pomyłki. Jak wykazano krytyczne dla dalszych decyzji są obraz choroby i przebieg leczenia zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach. W tym czasie obserwuje się bowiem, z jednej strony największe nasilenie objawów ubocznych, z drugiej natomiast zasadnicze zmiany w obrazie radiologicznym ognisk nowotworowych związane z reakcją na prowadzoną terapię. Odpowiednie postępowanie w tym czasie jest jednym z istotnych warunków dobrze powodzenia prowadzonej terapii i wymaga zarówno dużej staranności, wiedzy i doświadczenia. Z kolei u pacjentów z długotrwałą odpowiedzią na prowadzone leczenie rodzą się pytania o konieczność ciągłego podawania leków i możliwość zaplanowania przerwy, tak by zmniejszyć nasilenie działań ubocznych i poprawić jakości życia chorego.

 

Leczenie systemowe raka nerki w ramach programu NFZ, jak żadne inne, uległo w ostatnich kilku latach znacznemu poszerzeniu i wzbogaceniu o kolejne nowo zarejestrowane leki. Sprzyja to istotnemu polepszeniu jakości prowadzonej terapii i pozwala na lepszy dobór leku z uwzględnieniem cech choroby oraz pacjenta. W konsekwencji stwarza możliwość optymalnego wykorzystania leku, wykazania w pełni jego skuteczności i jednoczesnym ograniczeniu działań ubocznych. Istotnym utrudnieniem w codziennej praktyce jest także znaczne ograniczenie możliwości bardziej swobodnego stosowania dostępnych w nim leków, co mogłoby jeszcze bardziej poprawić prowadzenie leczenia. Jest trudne do zrozumienia, że przestrzeganie sztywnych zapisów programu może być ważniejsze niż dobro pacjenta określone przez prowadzącego go doświadczonego lekarza.

 

Piśmiennictwo

  1. Szczylik C, Wcisło G: Rak nerki. Współczesna diagnostyka i terapia., terMedia 2010.
  2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P: Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metatstatic renal cell carcinoma, JCO, Vol. 27, No 22, 3584-3590, 2009.
  3. Sternberg CN, Szczylik C, Lee E i wsp.: A randomized, double-blind phase III study of pazopanib in treatment-naive and cytokine-pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC), J Clin Oncol 2009, Suppl 27, 15 s (abstr 5021).
  4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C: TARGET Study Group: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007 Jan 11, 356(2):
    1. 125-34.
  5. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S i wsp.: RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial., Lancet 2008; 372: 449-456.
  6. Adjuvant therapy, Haas N., GU ASCO 2015
  7. STAR Trial, Brown J., GU ASCO 2015
  8. Rini B, RCC workshop 2013, Cleveland
  9. Szczylik C, Wcisło G: Rak nerki. Współczesna diagnostyka i terapia., terMedia 2010.
  10. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P: Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metatstatic renal cell carcinoma, JCO, Vol. 27, No 22, 3584-3590, 2009.
  11. Sternberg CN, Szczylik C, Lee E i wsp.: A randomized, double-blind phase III study of pazopanib in treatment-naive and cytokine-pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC), J Clin Oncol 2009, Suppl 27, 15 s (abstr 5021).
  12. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C: TARGET Study Group: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007 Jan 11, 356(2):
    1. 125-34.
  13. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S i wsp.: RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial., Lancet 2008; 372: 449-456.
  14. Adjuvant therapy, Haas N., GU ASCO 2015
  15. STAR Trial, Brown J., GU ASCO 2015
  16. Rini B, RCC workshop 2013, Cleveland

Partnerzy

Zapraszamy do śledzenia aktualnie realizowanych działań:

ABK Grupa. Wszelkie prawa zastrzeżone.